بیماری آکوندروپلازی

علت بیماری

اکندروپلازی که شایع ترین علت کوتولگی در انسان است، نوعی اختلال اتوزومی غالب ناشی از جهش های اختصاصی در FGFR3 می باشد؛ دو جهش، یعنی G1138A (حدود 98 درصد) و G1138C (1تا 2 درصد) مسئول بیش از 99 درصد موارد آکوندروپلازی هستند. بروز آکوندروپلازی، 1 در 40000 تا 1 در 15000 تولد زنده است و همه نژادها را در گیر می کند.

بیماریزایی

FGFR3 ، نوعی گیرنده تیروزین کینازی ورای غشایی است که به عوامل رشد فیبروبلاستی (FGF) متصل می شود . اتصال FGF به قلمروی خارج سلولی FGFR3 ، قلمروی تیروزین کینازی داخل سلولی گیرنده را فعال و نوعی آبشار پیام دهی را آغاز می کند. در استخوان های اندوکوندرال ، فعال شدن FGFR3 مانع تزاید کوندروسیت ها در داخل صفحه رشد می شود و لذا هماهنگ شدن رشد و تمایز کوندروسیت ها با رشد و تمایز سلول های اجدادی استخوان کمک می کند.

جهش های FGFR3 مرتبط آکوندروپلازی ، جهش های «کسب عملکرد» می باشند که سبب فعال شدن سرشتی FGFR3 ، به طور نامتناسبی تزاید کندروسیت ها در داخل صفحه رشد را مهار می کند و در نتیجه سبب کوتاه شدن استخوان های دراز و نیز تمایز غیر طبیعی استخوان های دیگر می شود.

گوانین 1138 در ژن FGFR3 ، یکی از جهش پذیرترین نوکلئوتیدهای شناسایی شده در ژن های انسانی است. جهش این نوکلئوتید، مسئول تقریباً 100 درصد موارد آکوندروپلازی می باشد؛ بیش از 80 تا 90درصد بیماران، نوعی جهش جدید دارند. جهش های جدید گوانین 1138 در FGFR3 منحصراً در رده زاینده پدر رخ می دهند و با افزایش سن پدر (بالای 35 سال) ، فراوانی آنها زیاد می شود.

نشانه های بیماری

بیماران دچار آکوندروپلازی ، در بدو تولد با کوتاه شدگی ریزوملیک بازوها و ساق ها، تنه نسبتاً بلند و باریک، شکل سه شاخه دست ها، و ماکروسفالی همراه با هیپوپلازی بخش میانی صورت، وپیشانی برجسته تظاهر می کنند. قد این افراد در بدو تولد، معمولاً اندکی کمتر از حد طبیعی است، هرچند گاهی در حد پایین طبیعی باشد؛ با رشد بیشتر، قد آنها به طور پیشرونده ای از محدوده طبیعی افت می کند.

بیماران عموماً هوش طبیعی دارند، هرچند اکثر آنها تأخیر تکامل حرکتی نشان می دهند. تأخیر تکامل حرکتی آنها، ناشی از ترکیب هیپوتونی، بازشدن بیش از حد مفاصل (هرچند باز شدن و چرخش آرنج محدود است) ، دشواری مکانیکی ایجاد تعادل در دستان بزرگشان، و با شیوع کمتر ، تنگی مجرای نخاعی همراه با فشرده گی نخاع می باشد.

رشد غیر طبیعی جمجمه و استخوان های صورت موجب هیپوپلازی میانی صورت، کوچکی قاعده جمجمه، و کوچکی سوراخ های جمجمه می شود. هیپوپلازی میانی صورت موجب روی هم سوار شدن دندان ها، آپنه انسدادی، و اوتیت میانی می گردد. اعتقاد راسخ بر این است که باریک شدن سوراخ های ژوگولار، فشار وریدی داخل جمجمه را افزایش می دهد وبدین طریق هیدورسفالی می شود . تقریباً در 10 درصد بیماران باریک شدگی سوراخ بزرگ جمجمه اغلب موجب فشردگی ساقه مغز در پیوستگاه جمجمه – گردن و در نتیجه افزایش فراوانی هیپوتونی، ضعف چهار اندام، نارسایی در رشد، آپنه مرکزی و مرگ ناگهانی می گردد. 3 تا 7 درصد بیماران ، به طور منتظره ای در طول سال اول عمر خود به علت فشرده شدگی ساقه مغز (آپنه مرکزی) یا آپنه انسدادی می میرند. سایر عوارض طبی عبارتند از : چاقی ، تنگی مجرای نخاع کمری، وژنو واروم.

تشخیص

پس از شک بر پایه تشخیص آکوندروپلازی معمولاً با یافته های پرتونگاری تأیید می شود. آزمایش DNA از نظر جهش های FGFR3 می توانند در موارد مبهم کمک کننده باشد، اما معمولاً برای گذاشتن تشخیص لازم نیست.

درمان با هورمون رشد و نیز افزایش طول قسمت تحتانی ساق ها به روش جراحی، به عنوان درمان هایی برای کوتاهی قد ارتقا یافته اند هر دو روش درمان، مورد بحث و جدل می باشند.

خطر توارث

در مورد الدین طبیعی دارای فرزندی مبتلا به آکوندروپلازی ، خطر عود در فرزندان آتی آنها بسیار کم است، هرچند به علت موزاییسیسم احتمالی رده زاینده از خطر جمعیت عمومی بیشتر می باشد. در مواردی که یکی از زوجین مبتلا به آکندروپلازی است، خطر عود در هر فرزند 50 درصد می باشد، زیرا آکوندروپلازی نوعی اختلال اتوزومی غالب با نفوذ کامل است. در مواردی که هر زوج مبتلا هستند، هر فرزند به احتمال 50 درصد دچار اکندروپلازی است، 25درصد احتمال اکوندروپلازی هوموزیگوت کشنده دارد، و به احتمال 25 درصد واجد قامت طبیعی می باشد.

تشخیص پیش از تولد قبل از هفته 20 بارداری، صرفاً با آزمایش مولکولی DNA جنینی امکان پذیر است، هرچند در اواخر بارداری با تجزیه و تحلیل عکس اسکلت جنین می توان تشخیص را گذاشت. خصوصیات آکندروپلازی را نمی توان با سونوگرافی پیش از هفته 24 بارداری شناسایی کرد، در حالی که دیسپلازی تانتافوریک شدیدتر را می توان زودتر تشخیص داد.